重要进展！美国学者发文：有前景的癌症治疗新策略

6月3日，美国德克萨斯大学研究学者在期刊《ScienceAdvances》上发表了题为“Monoclonal antibodies targeting PCDH7 inhibit tumor growth and enhance immune responses in KRAS-mutant non–small cell lung cancer”的研究论文，本研究报道了高亲和力抗PCDH7单克隆抗体（mAbs）的开发与表征，该抗体可抑制（MAPK）通路的激活，并在多种由突变KRAS驱动的肿瘤模型中抑制肿瘤生长。其中一种候选抗体（mAb7）使肿瘤对美国食品药品监督管理局批准的MAPK激酶抑制剂曲美替尼以及KRASG12C抑制剂产生敏感性。人源化mAb7-IgG1（Hu-mAb7）在体内表现出抗体依赖性细胞毒性及Fc介导的免疫效应细胞杀伤肿瘤细胞的能力。此外，小鼠化抗体（Ms-mAb7）通过增强细胞毒性免疫细胞的浸润和活化，在KrasG12D同基因肿瘤模型中改善了抗肿瘤免疫反应。这些发现为靶向PCDH7的抗体在肺癌治疗中的临床开发提供了重要进展。

PCDH7通过协同突变型KRAS激活MAPK通路促进肺腺癌发生——揭示致癌性RAS信号的新型调控机制

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PCDHs是一类跨膜蛋白，属于钙粘蛋白超家族成员。尽管PCDHs在细胞黏附中已有明确作用，但最新研究显示，它们也是下游信号通路的重要调控因子。越来越多的证据表明，PCDHs在包括癌症在内的多种人类疾病中发挥着关键作用。研究人员发现，PCDH7在肺腺癌（LUAD）中经常过度表达，并与不良临床预后相关。PCDH7的过表达可与肺癌驱动基因（如突变型KRAS）协同作用，激活MAPK信号通路并促进肿瘤发生。本研究揭示了一种促进致癌性RAS信号传导的调控机制。

PCDH7中和抗体抑制了KRAS-突变异种移植瘤的生长

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研究人员观察到PCDH7与突变型KRAS协同激活MAPK通路，提示PCDH7可能调节KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对临床批准的MAPK抑制剂的反应。与此一致的是，PCDH7的表达可促进黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂产生耐药性。因此，研究人员检测了Rb-mAb7在体外和体内是否能与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的MEK抑制剂曲美替尼发挥协同作用。利用ICW模型，研究人员发现与单独使用曲美替尼或IgG对照抗体处理的细胞相比，经曲美替尼和Rb-mAb7联合处理的肺腺癌（LUAD）细胞中ERK磷酸化水平显著降低。为评估体内联合治疗效果，研究人员将携带NSCLC异种移植瘤的NSG小鼠每周腹腔注射5 mg/kg的IgG对照抗体或Rb-mAb7抗体，并每日口服给予溶媒或曲美替尼（1 mg/kg）。如预期所示，单独使用曲美替尼或Rb-mAb7均显著降低了肿瘤负荷，相较于对照组。此外，Rb-mAb7与曲美替尼联用进一步显著减轻了肿瘤负荷，优于任一单药治疗，表明Rb-mAb7可使肿瘤对MEK抑制更敏感。

PCDH7中和抗体可单独或与MEK抑制剂曲美替尼联用，抑制KRAS突变异种移植瘤的生长

结论

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总之，这些研究为PCDH7靶向抗体的临床开发迈出了重要的第一步。未来，通过构建双特异性mAb7（bsAb），可能进一步增强其抗肿瘤疗效。这些研究为靶向PCDH7的抗体在治疗KRAS突变型肺癌以及可能其他高表达PCDH7的肿瘤类型中的临床开发提供了有前景的路径。

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