达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤的长期随访结果

撰文丨菠萝西瓜

BRAF靶向药物达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的组合是目前BRAF V600突变III期黑色素瘤患者的标准辅助治疗。BRAF靶向疗法和单药免疫检查点抑制剂（例如CTLA4抑制剂和PD-1抑制剂）已经改变了IV期和切除的III期黑色素瘤的治疗前景。使用BRAF靶向疗法或免疫检查点抑制剂进行辅助治疗可提高此类患者群体的无复发生存率和无远处转移生存率。COMBI-AD试验评估了达拉非尼联合曲美替尼12个月治疗方案与安慰剂治疗方案作为BRAF V600突变III期黑色素瘤切除术后患者的辅助治疗效果。此前发表的试验中期分析结果显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗的复发风险显著低于安慰剂治疗。在预设的截止日期，无复发生存期（主要终点）结果符合显著性标准。基于此，包括美国在内的许多国家已批准使用达拉非尼联合曲美替尼治疗作为BRAF V600突变黑色素瘤患者的辅助治疗。

近日，来自澳大利亚悉尼大学黑色素瘤研究所的Georgina V. Long教授携临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma。在此研究团队报告了COMBI-AD临床试验的长期随访结果，包括超过8年长期随访后的总生存率、黑色素瘤特异性生存率、无复发生存率、无远处转移生存率和安全性结果。经过近10年的随访，在切除的III期黑色素瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的无复发生存率和无远处转移生存率均优于安慰剂。总生存率分析显示，联合治疗组的死亡风险比安慰剂组低20%，但获益并不显著。在BRAF V600E突变的黑色素瘤患者中，结果表明联合治疗组的死亡风险降低了25%。

试验设计：本方案按1:1的比例将患者随机分配接受达拉非尼（150 mg，每日两次）加曲美替尼（2 mg，每日一次）或两种匹配的安慰剂治疗。联合治疗持续12个月（最后一次给药于2015年12月）或直至出现疾病复发、不可接受的毒性作用、撤回知情同意或死亡（以先发生者为准）。对患者的疾病复发情况进行随访，直至观察到第一次复发，随后对他们的生存情况进行随访。

临床终点：本长期随访的主要终点是无复发生存期。关键次要终点是总生存期，其他次要终点是无远处转移生存期和安全性。在试验完成时进行的事后分析中，描述了无复发生存期和无远处转移生存期，并根据归因于黑色素瘤的死亡情况评估了黑色素瘤特异性生存期。在治疗后随访期间，报告了研究者确定与治疗有关的不良事件和新癌症。

临床结果：达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位随访时间为8.33年，安慰剂治疗的中位随访时间为6.87年。Kaplan-Meier估计总生存率显示达拉非尼联合曲美替尼优于安慰剂，尽管获益并不显著（死亡风险比HR为0.80；P=0.06）。在几个预先指定的亚组中均观察到一致的生存获益，包括792名患有BRAF V600E突变的黑色素瘤患者（死亡风险比HR为0.75）。达拉非尼联合曲美替尼组的无复发生存率优于安慰剂组（复发或死亡风险比HR为0.52），无远处转移生存率也优于安慰剂组（远处转移或死亡风险比HR为0.56）。此外，在安全性方面未报告新的安全警示信号，这一结果与之前的试验报告一致。

由此，经过近10年的长期随访，在切除的III期黑色素瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的无复发生存率和无远处转移生存率均优于安慰剂。总生存率分析显示，联合治疗组的死亡风险比安慰剂组低20%，但获益并不显著。在BRAF V600E突变的黑色素瘤患者中，结果表明联合治疗组的死亡风险降低了25%。（本临床试验由GlaxoSmithKline和Novartis资助；COMBI-AD ClinicalTrials.gov编号为NCT01682083；EudraCT编号为2012-001266-15）