黑色素瘤治疗进入“新双靶”时代，早联合可降68%术后复发风险

对于BRAF突变患者，术后一年的“清扫”治疗，是决定能否长期生存的关键窗口。

“手术做得很干净，病灶切除了，为什么还会复发？”这是许多黑色素瘤患者及家属的困惑。黑色素瘤被称为“癌王”，其凶险之处在于极高的侵袭性和术后复发率。过去，术后辅助治疗主要依赖干扰素或高剂量白细胞介素-2，疗效有限且毒性大。如今，随着“新双靶”时代的到来，这一局面已被彻底改写。

2024年最新版 《CSCO黑色素瘤诊疗指南》及国际权威研究（COMBI-AD）证实：对于携带BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者，术后早期采用

达拉非尼联合曲美替尼

（D+T双靶方案）进行辅助治疗，相比单纯观察等待，可将复发或死亡风险显著降低

49%-53%

（部分亚组分析显示最高可降低约68%）。这标志着黑色素瘤辅助治疗已从“被动观察”进入“主动清零”的时代。

一、 为什么术后“双靶”治疗如此关键？

黑色素瘤的复发，往往源于手术无法清除的微小残留病灶（MRD）或循环肿瘤细胞。这些“种子”在体内潜伏，一旦时机成熟便会卷土重来。

1. “新双靶”与“旧方案”的本质区别

旧方案（干扰素等）

：属于非特异性免疫刺激，如同“无差别轰炸”，杀敌一千自损八百，且仅能小幅降低复发率。

新双靶（D+T）

：属于精准靶向治疗。BRAF抑制剂（达拉非尼）与MEK抑制剂（曲美替尼）联合，如同“精确制导导弹”，双重阻断MAPK信号通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖与存活，且副作用可控。

2. “68%”数据的临床解读

这一高比例通常出现在

特定高危亚组

（如IIIB/C期、高肿瘤负荷）的回顾性分析或长期随访数据中。在核心的COMBI-AD研究中，整体人群的复发风险降低约为

50%

（HR=0.47-0.52），这意味着治疗组相比观察组，复发风险减半。部分对治疗反应极佳的患者群体，确实可获得接近70%的风险降幅。

核心结论是：早期联合能极大程度地清除微小残留病灶，将复发曲线“压平”。

二、 具体药物方案：达拉非尼 + 曲美替尼

“新双靶”方案并非泛指，而是特指

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂

的标准化组合。对于中国患者，最成熟、证据最充分的方案是：

1. 药物组合与机制

达拉非尼（Dabrafenib）

：商品名

泰菲乐（Tafinlar）

。BRAF抑制剂，直接靶向BRAF V600突变蛋白。

曲美替尼（Trametinib）

：商品名

迈吉宁（Mekinist）

。MEK抑制剂，阻断BRAF下游的MEK信号。

联合逻辑

：单用BRAF抑制剂易产生耐药，联合MEK抑制剂可延缓耐药、增强疗效，并减少单药可能引起的皮肤副作用（如光敏性、鳞状细胞癌）。

2. 标准用法与疗程（基于指南）

维度科学规范（遵医嘱）

适用人群

III期（A/B/C）

黑色素瘤，术后病理证实携带

BRAF V600E或V600K突变

。

用法

达拉非尼 150mg（2粒75mg胶囊）口服，每日2次；曲美替尼 2mg 口服，每日1次。

疗程

连续用药12个月

（1年），除非疾病复发或出现不可耐受的毒性。

时机

术后伤口愈合后尽早开始

，通常在术后8-12周内启动，抢占防复发黄金窗口。

三、 哪些患者是“早联合”的绝对受益者？

并非所有黑色素瘤患者都需要或适合该方案。指南强烈推荐以下人群尽早进行双靶辅助治疗：

III期患者（淋巴结转移）

：这是获益最明确的群体。特别是IIIB、IIIC期患者，单纯手术的5年复发率高达60%-80%，双靶治疗是“保命”的关键。

BRAF V600突变阳性

：用药前必须通过基因检测（PCR或NGS）确认突变状态。野生型患者使用无效。

IIB/IIC期高危患者

：对于原发灶厚（>4mm）或伴有溃疡的高危II期患者，若存在BRAF突变，指南也将其作为重要讨论选项（需个体化评估）。

四、 风险与获益：副作用可控，但需严密监测

双靶治疗的优势在于疗效显著且副作用远低于传统化疗或高剂量免疫治疗，但仍需管理。

1. 常见副作用与处理

发热

：最常见的副作用（约50%），通常为低至中度，可通过退热药（对乙酰氨基酚）控制，严重时需暂停用药。

皮肤毒性

：皮疹、皮肤干燥、瘙痒。需加强保湿，避免日晒。

心脏与眼部毒性

：曲美替尼可能引起心率下降、视网膜病变（罕见），需定期监测心功能和视力变化。

2. 安全性对比

与“单靶”时代（仅用BRAF抑制剂）相比，双靶联合

反而降低了

第二原发肿瘤（如皮肤鳞癌）的风险，整体安全性良好，大多数副作用可通过剂量调整或对症处理缓解。

五、 澄清误区：双靶 ≠ 治愈，监测是终身功课

双靶是“防复发”，非“万能药”

：完成1年辅助治疗后，仍有部分患者会复发。治疗结束后仍需每3-6个月进行影像学（CT/MRI）及肿瘤标志物监测。

不能替代手术

：双靶治疗是辅助手段，根治性手术仍是前提。

经济性与医保

：达拉非尼与曲美替尼已纳入国家医保目录，大幅减轻了患者负担，但具体报销比例需咨询当地医保政策。

黑色素瘤治疗已进入精准时代。对于BRAF突变患者，术后一年的双靶辅助治疗，是决定长期生存的“胜负手”。早期、规范地使用达拉非尼联合曲美替尼，能显著改写疾病进程，让更多患者实现长期无病生存。

给患者的行动建议

：

术后必做基因检测

：明确BRAF突变状态，这是决定后续治疗方向的“导航图”。

抓住黄金窗口期

：若符合条件，与主治医生充分沟通，尽早启动双靶治疗，切勿因恐惧副作用而错失良机。

终身随访

：即使完成治疗，也需保持规律复查，警惕迟发性复发。

参考文献

：

CSCO黑色素瘤诊疗指南（2024版）.Long GV, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017.Dummer R, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020.