一线呼衰到二线脑转移，三线靶向治疗来破局！

*仅供医学专业人士阅读参考

精准化治疗如何为BRAF V600突变肺癌转移患者打开新生之门？

在临床实践中，有高达20%-30%的肺癌患者会遭遇近端气道阻塞的严重并发症[1]，还有接近一半的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在整个病程中发生脑转移[2-3]。肺癌的局部和远处转移导致了诸多症状，如肿瘤压迫引起的呼吸困难、阻塞性肺炎、咯血等，以及脑转移引起的头昏、头痛、呕吐、二便失禁、精神异常等，不仅严重影响患者的生活质量，还预示着不良预后，这些患者的自然生存期通常不超过1-2个月[4-8]。面对这类棘手的临床挑战，我们应当如何制定并执行有效的治疗方案？

本期“少靶实战荟”将聚焦一例晚期BRAF V600E突变肺癌患者的全程诊疗经过。该患者最初被诊断为IVA期右肺腺癌，伴有对侧肺、支气管和锁骨上淋巴结转移，以及左主支气管狭窄等问题。在短短数月的治疗过程中，患者历经了一、二线化免治疗的失败，以及支架置入术的波折，期间甚至出现了呼吸衰竭和脑转移的紧急情况。然而，在接受了三线“达拉非尼+曲美替尼”靶向治疗后，病情得以逆转，2个月后颅内病灶缩小至部分缓解（PR）状态，5个月后肺部病灶消失，达到完全缓解（CR）的标准。7个月后成功取出支气管支架，患者重获呼吸自由，并继续接受双靶治疗至今（2024年6月初），评效持续CR，患者无进展生存期（PFS）已延长至13个月。该病例由武汉市中心医院肖阳教授提供，同时邀请武汉市中心医院胡轶教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：男，49岁，货车司机

初诊时间：2023年1月

主诉：咳嗽、痰中带血20天

既往史：高血压病史

相关检查：

查体：神清，生命体征平稳。喘息貌，双肺呼吸音粗，左上肺可及湿啰音

胸部CT：右肺占位（右肺上叶及中叶多发结节影及磨玻璃密度影）、纵膈及双肺门淋巴结增大、左主支气管腔狭窄

肿瘤标志物：CA125：72.8U/ml↑、CA724：7.54IU/ml↑、细胞角蛋白19片段：2.44ng/ml↑

动脉血气分析：PCO2：46mmHg，PO2：73mmHg

胸部CT增强（图1）：1.右肺上叶混杂密度肿块影（范围约38*29mm），肿瘤性病变可能，建议穿刺活检。2.右中叶多发结片影及双肺多发实性结节，转移待排。3.纵隔及双肺门多发转移性肿大淋巴结（7、8区为著，部分融合，较大者约57*35mm）。4.双侧主支气管腔狭窄，右侧为著。

图1. 2023年1月14日，胸部CT增强

超声支气管镜（图2）：气管中段中度外压性狭窄；左主支气管新生物；右侧支气管肿瘤浸润；纵隔淋巴结肿大；经支气管镜腔内新生物活检+EBUS-TBNA（7组、4R)

图2. 2023年1月17日，支气管镜检查（左主支气管新生物+右主支气管肿瘤浸润）

病理诊断：（左主支气管新生物）非小细胞癌，结合镜下形态及免疫标记，符合肺腺癌。（4R淋巴结）于纤维素性渗出内查及异型细胞，结合镜下形态、免疫组化，符合肺腺癌来源。另见少许游离软骨。

基因检测：BRAF V600E突变（+）

全身淋巴结彩超：右侧锁骨上区可见多发异常淋巴结

初步诊断：肺腺癌T4N3M1a，IVA期（对侧肺、支气管，锁骨上淋巴结转移，BRAF V600E阳性，PS评分1分）、左主支气管狭窄（腔内型）、气管中段狭窄（腔外型）、阻塞性肺炎、低氧血症伴高碳酸血症、腔隙性脑梗死、高血压病3级（极高危组）

二、治疗经过

1. 一线治疗：化疗+免疫，1周期后疾病进展（PD）（左主阻塞），行覆膜支架置入术

治疗方案：2023年1月22日，开始行“培美曲塞（1000mg d1）+卡铂（400mg d1）+替雷利珠单抗（200mg d2）”方案治疗。

疗效评估：

2023年1月29日，D-二聚体升高，喘息加重，肺动脉CTA（图3）未见肺动脉栓塞，左主支气管狭窄加重。

2023年2月10日：患者喘息持续加重，不能平卧，复查肺部CT（图4）提示左主支气管狭窄进一步加重，血气分析（图5）提示呼吸衰竭。疗效评估：PD。

图3. 2023年1月29日，肺动脉CTA检查（左主支气管狭窄加重）

图4. 2023年2月10日，肺部CT（左主支气管狭窄进一步加重）

图5. 2023年2月10日，血气分析（呼吸衰竭）

支架置入术：置入左主支气管覆膜支架一枚（内镜诊断：左主支气管重度狭窄；左主新生物）（图6），左主支气管新生物局部取活检（病理诊断：肺腺癌）。患者喘息缓解，因费用问题，出院。

图6. 2023年2月16日，置入左主支气管覆膜支架（左：内镜手术，右：术后肺部CT）

2.二线治疗：支架置入后，行化疗+免疫，4周期后PD（脑转移）

治疗方案：2023年2月21日，开始行“白蛋白紫杉醇（400mg d1）+卡铂（400mg d1）+替雷利珠单抗（200mg d2）”方案治疗。

疗效评估：

2023年3月29日，患者因经费问题，未行全身评估，肺部病灶评估：PR（图7）。

图7.2023年3月29日，肺部CT

2023年5月10日，患者因头昏，经检查评估肺部病灶稳定，查颅脑MRI（平扫+增强）提示两侧额叶新发结节（图8），评估PD，脑转移。

图8.2023年5月10日，颅脑MRI（两侧额叶新发结节，脑转移）

3.三线治疗：双靶治疗，肺部CR+脑转移灶PR，7个月后取出支架，PFS 13个月+

治疗方案：2023年5月10日，开始口服“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”方案治疗。治疗第一周，因患者自身原因，两种药物剂量使用错误，导致第一周曲美替尼超剂量使用（4mg bid）。

疗效评估：

2023年7月13日，影像学提示肺部病灶较前明显缩小（图9），支气管镜提示可择期行支架取出术，取左肺占位组织活检，病理诊断提示未见明确的恶性肿瘤（包括腺癌）成分，肺部病灶评估：PR。

图9.2023年3月29日，肺部CT（肺部病灶较前明显缩小）

2023年7月13日，颅脑MRI（平扫+增强）提示脑转移灶明显缩小（图10）。

图10.2023年7月13日，颅脑MRI（脑转移灶明显缩小）

2023年10月20日，复查：右肺病灶消失，左主支气管支架在位良好（图11）。肺部病灶评估：CR。

图11.2023年10月20日，肺部CT（右肺病灶消失，疗效评估CR）

支架取出术：2023年12月复查：右肺病灶消失，取出左主支气管覆膜支架，左主支气管通畅（图12）。患者术后仍维持双靶治疗，截至2024年6月初，全身评估大PR，肺部病灶CR，PFS已达13个月余。

图12.2023年12月18日，取出左主支气管覆膜支架（左：内镜手术，右：术后肺部CT）

三、治疗小结图

肺部病灶对比（图13）：

图13.全程诊疗过程中的肺部CT对比（双靶治疗5个月后：肺部CR）

脑部病灶对比（图14）：

图14.双靶治疗前后的颅脑MRI对比（2个月后脑转移灶PR）

全程诊疗经过（图15）：

图15.全程诊疗经过

专家点评

气道狭窄作为癌肿晚期的征象，尤其在肺癌导致的气管狭窄案例中，使用介入性支气管镜下的治疗手段，特别是支架置入术，近几十年来受到广泛关注和应用。这些手段能有效缓解因肿瘤压迫或堵塞气道所引发的呼吸窘迫症状[9-10]，显著提升晚期肿瘤患者的生活质量。本案例中，患者在接受一线化免治疗1周期后，左主支气管狭窄情况急剧恶化，伴随呼吸衰竭的严重并发症。经过及时的覆膜支架置入术，患者的病情暂时得到了改善。

在肺癌的免疫治疗过程中，偶尔会出现一些特殊现象，如假性进展。其表现为患者在接受免疫治疗后，影像学上肿瘤病灶短期内增大或肿瘤标志物上升，不伴有疾病的恶化，继续治疗后病灶缩小，肿瘤标记物降低［11］。假性进展的本质在于肿瘤免疫被激活后，炎性细胞的浸润导致影像学上的变化，但这在影像学上很难与真实的肿瘤进展相区分。在本案例中，患者在接受二线化免治疗后，肺部病灶得到了缩小（PR），这表明一线治疗后气道狭窄的加重可能是由于管腔内肿瘤细胞坏死过程中脱落引起的气道阻塞，即免疫假性进展现象。然而，该患者在二线治疗4个周期后出现了脑转移。

对于驱动基因阳性的NSCLC患者而言，由于靶向药物的分子量较小，更容易穿透血-脑屏障，在脑组织内发挥治疗作用，达到杀灭肿瘤细胞的目的[12]。同时，精准靶向治疗能够针对性地缩小局部肿瘤，从而有效减少和避免气管支架的再狭窄。因此，对于这位病情复杂的BRAF V600E突变患者而言，靶向药物无疑是下一步治疗的更佳选择。

根据众多临床研究[13-14]和真实世界研究[15-18]的结果，靶向药物“达拉非尼联合曲美替尼”展现出了令人惊艳的治疗效果，其疗效远超传统化疗。特别是在肿瘤的客观缓解率（ORR）方面，双靶药物在全球人群中的表现超过60%，而在中国人群中更是高达75%。鉴于其出色的疗效，目前国内外多个指南[19-20]和专家共识[21]均一致推荐“达拉非尼联合曲美替尼”作为BRAF V600突变晚期肺癌患者的一线和后线治疗选择。

在本案例中，患者在接受三线“达拉非尼联合曲美替尼”治疗后，肿瘤缩小效应明显，全身状况得到极大改善。经过2个月的治疗，颅内病灶明显缩小（PR)；5个月后，肺部病灶完全消失（CR）；7个月后，患者成功摘除支架，并继续接受双靶治疗至今，患者的PFS已达到13个月，总生存期（OS）已达到17个月。经过本案例的深入剖析，我们见证了精准靶向药物在BRAF V600突变晚期肺癌治疗中的优异疗效。从一线治疗的困境，到二线治疗的挑战，再到三线靶向治疗取得的惊艳成果，每一步都体现了医学进步的力量。在靶向药物“达拉非尼联合曲美替尼”给患者带来了生存希望的同时，我们也期待未来有更多精准、高效的治疗手段能够为肺癌患者带来福音，让患者在面对疾病时拥有更多的选择和希望。

点评专家简介

胡轶 教授

武汉市中心医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，硕士生导师

中华医学会结核病分会内镜介入专委会委员

中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜医师专委会青委会副主任委员

湖北省医师协会呼吸病医师分会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会介入呼吸病学专委会秘书长

武汉市防痨协会副理事长

武汉医学会呼吸病学分会常委

武汉医学会呼吸病学分会青委会主任委员

武汉市慢性呼吸系统疾病管理（防治）中心主任

荣获全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人、湖北省荆楚工匠，享受武汉市政府特殊津贴等称号

病例提供专家简介

肖阳 教授

医学硕士，毕业于华中科技大学同济医学院

现任武汉市中心医院呼吸与危重症医学科副主任医师

中华医学会结核病学分会科技创新转化专委会委员

中国基层呼吸疾病防治联盟青年医师精英团成员

中国肺癌防治联盟疾病预防委员会委员

中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员

湖北省临床肿瘤学会介入呼吸病学专家委员会常委

湖北省临床肿瘤学会青委会委员

湖北省医学生物免疫学会免疫治疗不良反应MDT专委会委员

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精彩资讯等你来

甲磺酸达拉非尼胶囊

重要提示：在处方前，请查阅本品的完整处方信息。如与曲美替尼片联用，请同时查阅曲美替尼片的完整处方信息。

规格：以C23H20F3N5O2S2计（1）50mg （2）75mg

适应症：

BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

本品联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

本品联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌

本品联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实甲磺酸达拉非尼胶囊联合曲美替尼片的临床获益。

用法用量：

成人：本品的推荐剂量是150 mg每日两次（相当于300 mg每日总剂量），需联合曲美替尼治疗。本品应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。本品联合曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的本品一起服用。

漏服：如果错过一剂本品，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。

剂量调整：可能需要减少剂量、中断治疗或停止治疗以管理不良反应。

特殊人群：

儿童：尚未确定本品在儿童和青少年（

老年人：65岁以上患者不需要调整初始剂量。

肾损伤：轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者应慎用本品 。

肝损伤：轻度肝功能损害患者无需调整剂量。中度或重度肝功能损害患者应慎用本品。

禁忌：对本产品成分或辅料有过敏者禁用。

注意事项：

BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者，给予甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼治疗：既往接受BRAF抑制剂治疗出现疾病进展患者给予甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗的相关数据有限，但这些数据表明，这些患者联合用药的疗效较低。因此，既往接受BRAF抑制剂治疗人群在给予联合用药治疗之前，应先考虑其他可选治疗方案。尚未确定BRAF抑制剂治疗出现疾病进展后的治疗次序。

新的原发性恶性肿瘤：在甲磺酸达拉非尼单药的临床试验及曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的临床试验中观察到皮肤恶性肿瘤。在开始甲磺酸达拉非尼治疗之前，先进行皮肤病学评估，在治疗期间每2个月进行一次评估，在停止本品治疗后6个月内进行皮肤病学评估。监测给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者是否出现了非皮肤恶性肿瘤体征或症状。对于发生非皮肤恶性肿瘤患者，对RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤，永久停用甲磺酸达拉非尼，无需进行曲美替尼的剂量调整。

BRAF野生型肿瘤的促肿瘤作用：体外实验表明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号传导特殊激活且细胞增殖增加。开始甲磺酸达拉非尼单药治疗或联合应用曲美替尼治疗之前，先确认BRAF V600的突变状态。

出血：当甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼时，可能发生出血事件，包括大出血（定义为关键部位或器官的症状性出血）。

心肌病：应用甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼的患者可能发生心肌病[定义为LVEF较基线降低≥10%且低于机构正常值下限（LLN）]。在开始甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗之前、开始应用本品后1个月以及治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估LVEF。应根据剂量调整指南进行剂量调整。

葡萄膜炎：治疗期间监测患者的葡萄膜炎视觉体征和症状（如视力改变、畏光、眼痛）。

严重的发热反应：给予甲磺酸达拉非尼治疗时，可发生严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭。与本品单药治疗相比，本品联合应用曲美替尼治疗增加发热的发生率和严重程度。在严重发热期间和之后，监测血清肌酐和其它肾功能指标。如果患者体温 ≥ 38℃，应停止治疗，如果复发，也可以在出现发热的首个症状时中断治疗。

严重的皮肤毒性：在甲磺酸达拉非尼联用曲美替尼时已报告过严重皮肤不良反应（SCAR）（包括Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS））病例，这些不良反应可能危及生命或致死。在治疗开始前，应告知患者这些体征和症状，并密切监控患者的皮肤反应。如果发生提示SCAR的迹象和症状，应停用曲美替尼与甲磺酸达拉非尼。

高血糖症：在甲磺酸达拉非尼单药及与曲美替尼联用的临床试验中报告过高血糖症。既往患糖尿病或高血糖症患者给予甲磺酸达拉非尼治疗时，在治疗初始以及临床适用时进行血糖水平监测。根据临床体征开始应用或优化降糖药物。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：本品在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者中有发生溶血性贫血的潜在风险。服用本品治疗时，监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血体征。

与联合治疗相关的风险：本品适合与曲美替尼联合用药。开始本品联合应用曲美替尼治疗之前，要查阅曲美替尼片的说明书，了解曲美替尼片的严重风险。

胚胎-胎儿毒性：应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少2周内，持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法) 。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。

静脉血栓栓塞：在本品与曲美替尼联用时可能发生静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。建议患者发生VTE症状时立刻就医。

对车辆驾驶和机器操作能力的影响：本品对车辆驾驶和机器操作能力的影响很小。在考虑患者是否能够进行需要判断、运动和认知技能的工作时，应注意患者的临床状态和不良反应特征。

心脏电生理学：在本品联合应用曲美替尼治疗患者的临床试验中，观察到QTc延长。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：动物研究显示本品有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果患者在服用本品时怀孕，则应告知患者本品对胎儿的潜在危害。

哺乳：由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后16周内（本品和曲美替尼联用时为16周；本品单药治疗时为2周）不要进行母乳喂养。

避孕：建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于1%的方法）。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。甲磺酸达拉非尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗期间，以及停止本品治疗后至少2周内，应在性生活时使用安全套。如果应用本品联合曲美替尼治疗，男性患者应在性生活时使用避孕套，直至停止治疗后至少16周。

生育力：应用本品治疗可能损害生育能力。

不良反应

甲磺酸达拉非尼单药治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的不良反应

BREAK-3研究中甲磺酸达拉非尼治疗患者≥ 10%（所有级别）或≥2%（3级或4级）发生的不良反应：皮肤角化症、脱发、掌跖红肿综合征、皮疹、头痛、发热、关节痛、背痛、肌痛、乳头状瘤、cuSCC、咳嗽、便秘、鼻咽炎

BREAK-3研究中应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者中发生率较高且较基线加重的实验室检查异常：高血糖症、低磷酸血症、碱性磷酸酶升高、低钠血症

在

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的不良反应

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者≥ 10%发生的选定不良反应：发热、寒战、皮疹、皮肤干燥、头痛、头晕、关节痛、肌痛、咳嗽、便秘、鼻咽炎

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者中观察到的甲磺酸达拉非尼的其他临床重要不良反应（发生率低于10%）：结肠炎、胃肠道穿孔、胰腺炎、肉状瘤病、脂膜炎

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者≥ 10%发生且较基线加重的选定的实验室检查异常：高血糖症、低磷酸血症、低钠血症、血碱性磷酸酶升高

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者最常见（≥ 20%）的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者中观察到的其他中药不良反应（发生率

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者中发生率≥ 20%的实验室检查异常：高血糖症、低钠血症、低磷酸血症、肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、AST升高、ALT升高、白细胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症。

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼用于BRAF V600突变阳性的黑色素瘤的辅助治疗

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者发生率≥ 20%的不良反应：发热、疲乏、寒战、恶心、腹泻、呕吐、头痛、皮疹、关节痛、肌痛

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者发生率小于20%患者中观察到的其他临床重要不良反应：视物模糊、射血分数降低、横纹肌溶解和肉状瘤病

甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗患者中发生率≥ 20%且较基线加重的实验室检查异常：高血糖症、低磷酸血症、低蛋白血症、AST升高、ALT升高、血碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血

上市后经验以及临床试验合并数据中甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼的药物不良反应

常见（1-10%）：静脉血栓栓塞

偶见（0.1-1%）：肉状瘤病

药物相互作用

其他药物对甲磺酸达拉非尼的影响：作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下，服用本品时应考虑替代药物。

甲磺酸达拉非尼对其他药物的影响：甲磺酸达拉非尼是一种酶诱导剂，可增加药物代谢酶（包括CYP3A4、CYP2CS和CYP2B6）的合成，并可能增加转运蛋白的合成。这导致经这些酶代谢的药物的血浆水平降低，并且可能影响某些需转运的药物。血浆浓度降低可导致这些药物的临床效应丧失或减弱。还存在这些药物活性代谢产物形成增加的风险。可能被诱导的酶包括肝和肠中CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和UGTs（葡萄糖醛酸结合酶）。可能还诱导转运蛋白Pgp以及其他转运蛋白，如MRP-2。应对患者进行监测，且可能需要对经这些酶代谢的药物的剂量进行调整。如果其治疗影响对患者非常重要，且基于疗效或血浆浓度的监测不易进行剂量调整，则应避免使用或慎用这些药物。

甲磺酸达拉非尼对物质运输系统的影响：甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽（OATP）1B1（OATP1B1）、OATP1B3和BCRP的体外抑制剂。

与曲美替尼联合应用：本品与曲美替尼联合给药，未导致曲美替尼或达拉非尼Cmax和AUC发生具临床意义的改变。当本品联合应用曲美替尼治疗时，请参阅本品和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。

食物对甲磺酸达拉非尼的影响：由于食物对甲磺酸达拉非尼吸收产生影响，患者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药。

包装：包装于配有聚丙烯螺旋瓶盖和硅胶干燥剂的不透明白色高密度聚乙烯（HDPE）瓶中。28粒/瓶或120粒/瓶。

曲美替尼片

重要提示：在处方前，请查阅本品的完整处方信息。如与甲磺酸达拉非尼胶囊联用，请同时查阅甲磺酸达拉非尼胶囊的完整处方信息。

规格：按C26H23FIN5O4计 （1）0.5mg （2）2mg

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

本品联合甲磺酸达拉非尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼胶囊的临床获益。

用法用量：

成人：本品的推荐剂量是2mg每日一次口服，需联合甲磺酸达拉非尼治疗。本品应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。本品联合甲磺酸达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每日一次，与在早晨或晚上给药的甲磺酸达拉非尼一起服用。

漏服：如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前12小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于12小时，则不应该补服。

剂量调整：可能需要减少剂量、中断治疗或停止治疗以管控不良反应。

特殊人群：

儿童：尚未确定本品在儿童和青少年（

老年人：65岁以上患者不需要调整初始剂量。但65岁以上患者可能需要较频繁进行剂量调整。

肾损伤：轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者应慎用本品 。

肝损伤：轻度肝功能损害患者无需调整剂量。中度或重度肝功能损害患者应慎用本品。

禁忌：对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

注意事项：

BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者，给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗：既往接受BRAF抑制剂治疗出现疾病进展患者给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的相关数据有限，但这些数据表明，这些患者联合用药的疗效较低。因此，既往接受BRAF抑制剂治疗人群在给予联合用药治疗之前，应先考虑其他可选治疗方案。尚未确定BRAF抑制剂治疗出现疾病进展后的治疗顺序。

新的原发性恶性肿瘤：在曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的临床试验中观察到基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及角化棘皮瘤（cuSCC）和新的原发性黑色素瘤等皮肤恶性肿瘤。在开始本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗之前，先进行皮肤病学评价，在治疗过程中，每2个月进行一次评价，在停止联合治疗后6个月内再进行一次评价。在曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的临床试验中观察到非皮肤恶性肿瘤。监测给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者是否出现了非皮肤恶性肿瘤体征或症状。对于发生非皮肤恶性肿瘤患者，无需进行曲美替尼的剂量调整。

出血：服用本品的患者可能发生出血事件，包括大出血（定义为关键部位或器官的症状性出血）。

结肠炎和胃肠穿孔：应用曲美替尼单药治疗患者、给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者均报告了结肠炎和胃肠穿孔，包括致死性结局。密切监测患者的结肠炎和胃肠穿孔情况。

静脉血栓栓塞：在曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中观察到DVT和PE。要告知患者，如果出现DVT或PE症状应立即就医。对于危及生命的PE永久停用本品。

心肌病：应用曲美替尼的患者可能发生心肌病，包括心力衰竭、左心室功能障碍或左心室射血分数降低（LVEF）。应用超声心动图或多门核素血管造影扫描（MUGA）评估LVEF，在曲美替尼单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼治疗开始之前进行一次、开始治疗后一个月进行一次和治疗期间约每3个月进行一次。应根据剂量调整指南进行剂量调整。

眼部毒性：在曲美替尼的临床试验中报告过视网膜静脉阻塞（RVO）和视网膜色素上皮脱离（RPED）。应在治疗前和治疗过程中进行眼科的评价。对于观察到的视网膜异常，要尽快进行眼科评价。如果发生RVO，患者应永久停用本品。

间质性肺病：在曲美替尼单药治疗及联合应用甲磺酸达拉非尼的临床试验中发生ILD或肺炎。对于新出现的或进展的肺部症状和其他症状（包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润）患者，暂停给药本品，等待临床评估。对于诊断为治疗相关性ILD或肺炎患者，永久停用本品。

严重的发热反应：给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭。在严重发热期间和之后，监测血清肌酐和其它肾功能指标。如果患者体温 ≥ 38℃，应停止治疗，如果复发，也可以在出现发热的首个症状时中断治疗。

严重的皮肤毒性：在曲美替尼单药的临床试验中及与甲磺酸达拉非尼联用的临床试验中观察到皮疹、痤疮样皮炎、掌跖红肿综合征和红斑。在曲美替尼联用甲磺酸达拉非尼时已报告过严重皮肤不良反应（SCAR）（包括Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS））病例，这些不良反应可能危及生命或致死。在治疗开始前，应告知患者这些体征和症状，并密切监控患者的皮肤反应。如果发生提示SCAR的迹象和症状，应停用曲美替尼与甲磺酸达拉非尼。

高血糖症：在曲美替尼联用甲磺酸达拉非尼的临床试验中报告过高血糖症。既往患糖尿病或高血糖症患者给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时，在治疗初始以及临床需要时进行血糖水平监测。根据临床体征开始应用或优化降糖药物。

与联合治疗相关的风险：曲美替尼适合与甲磺酸达拉非尼联合用药。开始曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗之前，要查阅甲磺酸达拉非尼胶囊的说明书，了解甲磺酸达拉非尼的严重风险。

胚胎-胎儿毒性：应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明曲美替尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少16周内，持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法) 。

对车辆驾驶和机器操作能力的影响：本品对车辆驾驶和机器操作能力的影响很小。在考虑患者是否能够进行需要判断、运动和认知技能的工作时，应注意患者的临床状态和不良反应特征。

心脏电生理学：在本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者临床试验中，观察到QTc延长。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：动物研究显示曲美替尼有生殖毒性。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕，则应告知患者曲美替尼对胎儿的潜在危害。

哺乳：由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后16周内不要进行母乳喂养。

避孕：建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少16周内，持续采取有效的避孕措施(导致怀孕率低于1%的方法) 。应告知具有生育能力且接受曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的女性，甲磺酸达拉非尼可能降低口服或任何其他全身性激素避孕药的药效，应使用有效的替代避孕方法。男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用曲美替尼单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼期间，以及停止本品治疗后至少16周内，性生活时应使用安全套。

生育力：应用本品治疗可能损害生育能力。

不良反应

曲美替尼单药治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的不良反应

METRIC研究中曲美替尼治疗患者≥ 10%发生的选定不良反应以及比化疗组发生率高的不良反应：皮疹、痤疮样皮炎、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、腹泻、口腔炎、腹痛、淋巴水肿、高血压、出血

应用曲美替尼治疗患者中观察到的其他临床重要不良反应（发生率≤ 10%）：心动过缓、口干、毛囊炎、脓疱疹、蜂窝织炎、横纹肌溶解、头晕、味觉倒错、视物模糊、干眼

METRIC研究中应用曲美替尼治疗患者比化疗组发生率更高的实验室检查异常：天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、低白蛋白血症、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、贫血、碱性磷酸酶升高

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的不良反应

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者≥ 10%发生的以及发生率高于甲磺酸达拉单药治疗的曲美替尼不良反应：发热、寒战、外周水肿、恶心、腹泻、呕吐、腹痛、皮疹、高血压、出血、头晕

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中观察到的曲美替尼其他临床重要不良反应（发生率低于10%）：心动过缓、肉状瘤病、横纹肌溶解

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者≥ 10%发生且较基线加重以及发生率高于甲磺酸达拉非尼单药治疗患者的选定的实验室检查异常：高血糖症、低白蛋白血症、低钠血症、AST升高、血碱性磷酸酶升高、ALT升高、中性粒细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症、血小板减少症

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼用于BRAF V600突变阳性的黑色素瘤的术后辅助治疗

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率≥ 20%的不良反应：发热、疲乏、寒战、恶心、腹泻、呕吐、头痛、皮疹、关节痛、肌痛

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率小于20%患者中观察到的其他临床重要不良反应：视物模糊、射血分数降低、横纹肌溶解和肉状瘤病。

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中发生率≥ 20%且较基线加重的实验室检查异常：高血糖症、低磷酸血症、低白蛋白血症、AST升高、ALT升高、血碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者最常见（≥ 20%）的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中发生率≥ 20%的实验室检查异常：高血糖症、低钠血症、低磷酸血症、肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、AST升高、ALT升高、白细胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症。

上市后经验以及临床试验合并数据中曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼的药物不良反应

药物相互作用

其他药物对曲美替尼的影响：由于曲美替尼主要是通过水解酶（例如，羧酸酯酶）介导的脱乙酰作用进行代谢，其药代动力学可能因代谢性相互作用而受到其他制剂的影响。曲美替尼是外排性转运蛋白P-gp的体外底物，建议曲美替尼应谨慎合用强效P-gp抑制剂。

曲美替尼对其他药物的影响：基于体外和体内数据，曲美替尼不太可能通过与CYP酶或转运蛋白的相互作用显著影响其他药物的药代动力学。在肠道中曲美替尼可能产生BCRP底物的瞬时抑制，可以通过错开这些制剂和曲美替尼的给药时间（间隔2小时）最大限度地降低此类抑制作用。

与甲磺酸达拉非尼联合应用：曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼的相互作用，参见甲磺酸达拉非尼说明书相关章节。

食物对曲美替尼的影响：由于食物对曲美替尼吸收产生影响，患者给药应在至少餐前一小时或餐后两小时进行。

包装：高密度聚乙烯（HDPE）瓶，配有防止儿童开启的聚丙烯瓶盖。瓶内装有干燥剂。

包装规格：每瓶含7片或30片。

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素材生效日2024.08.12；素材失效日2025.08.12

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