RAS突变恶性血液肿瘤异基因移植后 曲美替尼维持治疗显著改善预后

近日，北京高博博仁医院移植科吴彤主任团队李智慧主任一项关于“Activity of trametinib as maintenance therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with relapsed or refractory RAS pathway‐mutated hematologic malignancies”（复发难治伴RAS突变恶性血液肿瘤患者异基因造血干细胞移植后应用曲美替尼维持治疗）的研究，已于国际学术期刊Annals of Hematology上发表，希望该项研究成果能够为临床提供一些参考和思路。

（研究发表于Annals of Hematology）

研究背景

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗恶性血液肿瘤的基石，特别是对常规疗法没有应答的高危患者，但移植后复发仍然是关系患者长期生存的重要原因。移植后的维持治疗可以提高患者的生存率，需要根据疾病的遗传特征、风险分层、先前的治疗暴露、预期毒性和患者的临床特征，为每位患者量身定制最佳的维持治疗方案。

RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路的异常激活，在白血病的发病机制中起着至关重要的作用。MEK抑制剂可能是治疗RAS突变恶性血液肿瘤的潜在药物。

研究方法

本研究回顾性分析了allo-HSCT后使用曲美替尼维持治疗在RAS突变复发难治恶性血液肿瘤患者中的疗效和安全性。

我们的研究纳入了2018年1月至2023年1月在北京高博博仁医院接受allo-HSCT的61例RAS突变恶性血液肿瘤患者。疾病诊断包括急性髓系白血病（AML，21例，34.4%）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL，33例，54.1%）、急性T淋巴细胞白血病（T-ALL，3例，5.0%）、骨髓增生异常综合征（MDS，2例，3.3%）和急性混合型白血病（2例，3.3%）。中位年龄15（1-68）岁。移植前，5例（8.2%）患者伴有髓外病变，16例（26.2%）患者伴有染色体异常。53例（86.9%）患者接受了二线治疗，15例（24.6%）患者行二次移植。移植前疾病状态包括42例完全缓解（68.9%）和19例未缓解（31.1%）。移植类型包括同胞全合（5例，8.2%）、非血缘（11例，18.0%）和单倍型（45例73.8%）。采用以全身照射/氟达拉滨（54.1%）或白消安/氟达拉滨（45.9%）为基础的清髓性预处理方案。其中25例（41.0%）患者在移植后接受了曲美替尼维持治疗（曲美替尼组），36例（59.0%）患者在移植后未接受任何维持治疗（对照组）。两组患者的临床特征无显著差异。曲美替尼治疗开始的中位时间为94（63-178）天，中位剂量为每天1（0.5-2）mg。中位持续时间为270（30-630）天。

研究结果

研究结果显示，中位随访16.5（16.8-24.8）个月，曲美替尼组的复发率显著低于对照组（12.0% vs. 28.0%，p=0.031）。曲美替尼维持治疗可显著改善总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率（P=0.044；P=0.041）（图1）。

曲美替尼组的OS率和PFS率分别为91.5（70.0-97.8）%和88.0（67.3-96.0）%。对照组OS率和PFS率分别为73.9（55.9-85.6）%和65.8（47.7-78.9）%。HSCT后曲替尼维持治疗的主要获益人群是B-ALL和T-ALL患者，曲美替尼的应用显著改善了该类患者的预后（OS：P = 0.047；DFS：P = 0.02）。1年OS率为92.9%（80.3–100%），明显高于对照组65.5%（47.6–90.2%）。1年无事件生存（DFS）率为93.3%（81.5-100%），明显高于对照组52.4%（34.8-78.8%）。

遗憾的是，我们在AML和MDS中没有观察到曲美替尼患者结果的显著改善。可能是由于这些患者在HSCT之前没有达到CR，或者他们接受了二次HSCT。因此，在未来的研究中，为了探索曲美替尼在HSCT后AML患者维持治疗中的效果，可能需要扩大样本量进一步研究。

曲美替尼治疗期间，8例（36%）患者由于副作用暂时停用曲美替尼，12例（48%）患者调整剂量。曲美替尼治疗期间出现2级不良反应，未见≥3级不良反应。最常见的不良事件为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、鼻衄、粒缺伴发热和疲劳，均可耐受且可逆。未观察到器官毒性或药物相关死亡。

研究结论

HSCT后的维持疗法已经从传统的化疗演变为靶向和免疫治疗。我们的研究表明，曲美替尼用作难治复发RAS突变恶性血液肿瘤患者的HSCT后维持疗法，1年OS可以达到91.5%，1年DFS可以达到88.0%。虽然观察到不良事件，但都可耐受可逆。该项研究表明，在难治复发伴RAS突变的恶性血液肿瘤患者移植后使用曲美替尼的维持治疗可以显著改善预后。

研究者李智慧主任说

HSCT后给予有效的维持治疗，有助于减少疾病复发，从而提高无病生存率。当前，维持治疗的选择分为特异性药物及通用型药物。部分患者可以根据基因检测结果选择特异性的靶向药物，而大多数患者缺乏有效的特异性靶向药物，可选择相对通用的方案进行维持治疗。

随着肿瘤治疗理念的进步，“异病同治”已经显示出令人鼓舞的结果。此次发表的这项研究——针对RAS基因突变的血液肿瘤患者在异基因移植后使用曲美替尼进行维持治疗，就是为了探索MEK抑制剂用于治疗RAS基因突变血液肿瘤的疗效与安全性。

众所周知，MEK抑制剂曲美替尼能够作用于RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路，是已成功用于实体瘤治疗的药物。而RAS-RAF-MEK-MAPK信号通路的异常激活在白血病的发生中也具有重要作用，因此我们开展这项研究，来评估曲美替尼对于RAS基因突变血液肿瘤患者移植后预防复发的效果，并证实可以显著改善预后。

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