袁双虎教授：从“无药可用”到“有药可及”，首款国产肺癌HER2 ADC药物瑞康曲妥珠单抗纳入医保，让患者用得上、用得起创新药

*仅供医学专业人士阅读参考

我国首个原研肺癌HER2 ADC药物瑞康曲妥珠单抗成功纳入国家医保目录，填补了HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的医保空白，为患者带来更可及的治疗曙光。

在当前肺癌分子分型时代下，每个明确驱动基因的发现都伴随着靶向治疗的一次突破。然而，在这一演进过程中，HER2突变NSCLC患者的治疗之路却格外漫长而艰难。尽管该突变早在2004年已被识别，但近二十年来，临床实践中仍面临着“有靶无药”的困境。患者常接受“化疗联合免疫治疗”的方案，但客观缓解率（ORR）普遍在30%左右，中位无进展生存期（PFS）也仅维持在4-6个月之间，疗效远远落后于EGFR、ALK等拥有成熟靶向药物的突变类型[1,2]。患者肿瘤负荷难以得到有效控制，疾病进展后更缺乏有效的后续治疗选择。

在这一关键转折点上，中国创新药物研发迎来了重要突破。瑞康曲妥珠单抗作为我国首个自主研发的肺癌HER2 ADC药物，通过与肿瘤细胞表面的HER2蛋白结合，内吞进入细胞，在溶酶体内释放毒素，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，同时存在较强的旁路杀伤效应，实现对HER2突变肿瘤的高效杀伤。该药物的临床价值已获得国家药品监督管理局（NMPA）的认可，曾9次被纳入突破性治疗药物程序（CDE），并在近期成功进入国家医保目录。值此之际。医学界肿瘤频道特邀请中国科学技术大学附属第一医院袁双虎教授进行访谈，探讨此次医保纳入为临床实践、患者获益及行业创新带来的深远影响。

图1. 2025年国家医保目录中的瑞康曲妥珠单抗Q：能否请您分享HER2突变NSCLC的流行病学特征、疾病生物学特性等核心信息？同时结合近年领域内关键研究成果，谈谈其为HER2突变晚期NSCLC治疗格局带来的重要变革，以及当前临床仍存在的未被满足需求？

袁双虎教授

HER2突变在NSCLC的检出率约在2%–4%，常见于腺癌、非/轻度吸烟者及女性患者群体。常见变异以exon20插入（如A775_G776insYVMA等）为主，但也包括点突变与跨膜/近膜区改变，这些亚型在生物学行为与药物敏感性上存在异质性[3,4]。

从临床表型来看，携带HER2突变的NSCLC通常表现出较为侵袭性的生物学行为。一是基线及疾病进程中，中枢神经系统（CNS）转移发生率偏高，二是肿瘤多呈“冷肿瘤”特征（总体突变负荷较低、免疫细胞浸润与PD-L1表达较低），因此对单药免疫治疗的疗效有限。上述疾病特征综合决定了临床上需优先考虑能够快速深度缩瘤，并具备优秀的全身控制能力的治疗选择，尤其是在存在颅内病灶或高肿瘤负荷的患者中。

近年来，随着靶向治疗的进展，HER2突变NSCLC的治疗格局逐步从传统化疗转向以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC为主导的精准治疗。其中，ADC药物的崛起尤为瞩目，以瑞康曲妥珠单抗为代表的HER2 ADC，在既往化疗失败的HER2突变NSCLC中呈现了远超以往疗法的ORR与PFS[5,6]。HORIZON-Lung研究结果显示，在既往接受过系统治疗的HER2突变患者中，瑞康曲妥珠单抗的ORR超过了70%，中位PFS达到了11.5个月。同时，在小分子靶向药物方面，多项早期/中期临床数据表明，一些高度选择性的口服HER2-TKI在HER2突变经治和初治患者中均具有一定的疗效，例如宗艾替尼[7]。此外，对于伴有颅内病灶的患者，部分新型TKI亦报告了较好的颅内应答。

尽管取得了上述实质性进展，HER2突变NSCLC仍存在若干尚未满足的临床需求，亟待通过进一步研究来解决，包括检测与分层问题，需要统一并普及高质量的二代测序报告与解读；治疗序列与联合策略的证据仍需加强，例如ADC能否前移至一线、如何优化联合方案，需要更多随机三期试验验证；以及耐药机制复杂，后续治疗选择存在空白，需要建立规范的再活检策略来指导后续药物开发。

图2. HORIZON-Lung研究中瑞康曲妥珠单抗的中位PFSQ：基于HORIZON-Lung研究的突破性数据，瑞康曲妥珠单抗已获批HER2突变晚期NSCLC ≥2线治疗适应症，且顺利纳入国家医保目录。请您谈谈这些进展对中国HER2突变NSCLC患者的临床价值与实际获益意义？

袁双虎教授

HORIZON-Lung研究的结果，使瑞康曲妥珠单抗成为我国HER2突变晚期NSCLC患者一项的里程碑式治疗选择。研究显示[5,6]，在既往接受过系统治疗的患者中，该药的ORR达到约73%。更值得关注的是，在以往被视为治疗难度更高的亚组中，例如既往使用过HER2-TKI的患者，或基线存在脑转移的患者，瑞康曲妥珠单抗仍表现出稳定而可靠的疗效，且总体安全性良好，没有出现新的不可控不良反应。这些结果不仅证明了其在二线及以上治疗阶段的重要价值，也为未来在更早治疗序列或联合方案中的探索奠定了坚实基础。

这一突破最终促成了瑞康曲妥珠单抗获批上市，并成功纳入国家医保目录，使其临床意义进一步放大。医保覆盖大幅降低了患者获得治疗的经济负担，使更多符合条件的患者能够及时接受有效药物，避免因为费用问题而中断治疗或退回化疗等效果较弱的方案。同时，医保准入也会推动以HER2为代表的分子检测在临床中的规范化开展，使更多患者能够在疾病早期就被准确识别，从而接受精准治疗，形成良性循环。

此外，瑞康曲妥珠单抗的获批与医保进入，对于我国本土ADC药物研发具有重要示范意义。其成功案例不仅验证了我国自主研发的ADC药物可以在重大未满足领域取得实质性突破，也促进了国内科研机构和企业在抗体工程、连接子技术和靶点策略上的深入探索。随着更多真实世界数据的积累，其经验还将进一步推动国内HER2突变NSCLC的诊疗体系向更加规范、更加精准的方向发展。

总体而言，瑞康曲妥珠单抗的上市与医保准入，不仅填补了HER2突变晚期NSCLC在后线治疗上的长期空白，也通过疗效、安全性、可及性和体系推动等多重维度，为我国患者带来了切实而多层面的临床价值。

Q：当前HER2 ADC与TKI药物在HER2突变晚期NSCLC领域进展迅猛，能否结合最新循证证据与临床实践经验，为我们解读如何为这类患者精准个体化施策，制定最优治疗方案？

袁双虎教授

为患者制定个体化方案，需要基于精准的诊断和全面的临床评估。二代测序（NGS）应为必需检测，报告需明确HER2突变的具体亚型，并同时分析可能的共突变，这些信息对预测药物敏感性和预后至关重要。同时，应进行包括脑部增强磁共振在内的全面分期评估。

在治疗策略上，一线治疗方面，目前对是否将ADC作为一线常规选择，尚缺乏大规模随机对照生存证据，因此在无明确临床试验可选情况下，HER2突变晚期NSCLC患者一线治疗可参照驱动基因阴性患者，化疗+免疫是主要可选方案。在二线及以上治疗方面，基于HORIZON-Lung研究的优秀结果，在既往接受过铂类±免疫的患者中，ADC应被视为首选系统治疗。在局部治疗方面，对于局灶性或寡发脑转移，或可先行脑部放疗/手术切除，以控制局部病灶；对于广泛脑转移或软脑膜受累患者，应优先选择具有颅内活性的全身治疗方案，如瑞康曲妥珠单抗。在特殊情形的考量上，对于既往使用过HER2-TKI的患者，研究显示ADC在TKI经治者中仍有高应答率，支持从TKI切换为ADC。对于老年或合并多种疾病的患者，需根据体能状态、器官功能仔细评估治疗强度，权衡获益与风险。

在ADC或TKI治疗进展后，应尽可能通过再活检或液体活检解析耐药机制，并基于分子结果选择参加临床试验或靶向性后续治疗。若无法获得分子证据，则可考虑化疗、原方案再挑战或最佳支持治疗。

Q：新型ADC药物在肺癌治疗中彰显突破疗效，展望未来，您认为在适应人群精准筛选、治疗线序优化、联合治疗模式探索（如与放疗、免疫、靶向药物联用）、耐药机制解析等方向，需如何深化研究以进一步提升新型ADC药物的临床应用价值？

袁双虎教授

未来研究不应局限于识别HER2突变本身，而需将共突变谱、HER2蛋白表达水平、肿瘤微环境特征等多维生物标志物纳入前瞻性分析，建立复合生物标志物模型以预测ADC的疗效与毒性。对ADC耐药早期生物标志物的识别尤为重要。以HORIZON-Lung等研究为基础，开展随机化Ⅲ期试验，比较ADC与现行一线治疗，以明确是否应将ADC前移为常规一线或成为联合策略的组成部分。

联合治疗模式的理性探索同样也是一个重点方向。例如，ADC+免疫检查点抑制剂，原理在于ADC可能诱导免疫原性细胞死亡，从而“加热”HER2突变这类“冷肿瘤”，与免疫治疗产生协同效应；ADC+放疗（局部放疗），关注协同的生物学基础（放疗促进抗原释放）及潜在的肺毒性叠加，在早期需要严格的肺功能、影像与症状监测方案；ADC+选择性TKI，探索序贯或短期联合，可能提升疗效，但需谨慎评估毒性叠加。

最后，探索ADC与小分子药物的耐药机制，基于机制的后续策略可能包括，更换载药机制的ADC、联合治疗等。

总结

随着瑞康曲妥珠单抗完成从临床试验数据到临床实践应用、医保准入的完整转化，HER2突变晚期NSCLC的治疗格局已实现历史性跨越。医保准入不仅意味着治疗费用的实质性降低，更代表着国家层面对这一患者群体治疗需求的重视与回应。这一突破不仅提升了创新药物的可及性，更为肺癌精准治疗模式的推广奠定了制度基础，将推动中国肺癌诊疗体系向更加规范化、精准化的方向演进。未来，随着真实世界证据的积累和治疗方案的持续优化，有望为更多肺癌患者带来长期生存获益，推动肿瘤防治水平的整体提升。

专家简介

袁双虎 教授

参考文献：

[1]Yang S, et al. Exon 20 YVMA insertion is associated with high incidence of brain metastasis and inferior outcome of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients with HER2 kinase domain mutations. Transl Lung Cancer Res. 2021 Feb;10(2):753-765.

[2]Wang Y, et al. Outcomes of Pemetrexed-based chemotherapies in HER2-mutant lung cancers. BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):326.

[3]Nützinger J, et al. Management of HER2 alterations in non-small cell lung cancer - The past, present, and future. Lung Cancer. 2023. 186: 107385.

[4]Trillo AP, et al. HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Evolution of the Therapeutic Landscape and Emerging Drugs-A Long Way to the Top. Molecules. 2025. 30(12): 2645.

[5]Li Z, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025;26(4):437-446.

[6]Lu S, et al. Abstract CT009: SHR-A1811, a HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC), in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase 2 results from HORIZON-Lung. AACR 2025

[7]Sanjay P, et al. Zongertinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced HER2-Mutant NSCLC: Beamion LUNG-1. 2025 ESMO. LBA74.